http://www.ras.ru/news/shownews.aspx?id=8ff918a5-65ab-4502-8b96-535ead85addb&print=1© 2024 Российская академия наук
Российские ученые из Института органической химии имени М.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН) провели исследование, посвященное использованию высокоэнергетических азот-кислородных соединений в органическом синтезе. Энергию, содержащуюся в этих нестабильных соединениях, можно направить на построение новых, более устойчивых химических связей. С помощью такого подхода удалось получить биологически активные вещества, содержащие азот, в том числе лекарственные препараты. Исследования поддержаны грантом Российского научного фонда (РНФ). Статья была недавно опубликована в немецком журнале Synthesis.
Ученые исследовали свойства нитронатов. Кроме углеводородной цепочки, эти органические соединения содержат нестабильную химическую группу, состоящую из двух атомов кислорода и одного атома азота. При нагревании такая нестабильная группа распадается с выделением большого количества энергии, поэтому эти соединения обычно рассматриваются как высокоэнергетические (взрывчатые).
«В своих исследованиях мы используем высокую энергию, заключенную в нестабильных азот-кислородных соединениях, не для целей разрушения, а для созидания на молекулярном уровне. Используя контролируемые химические процессы, удается достичь деструкции (разрушения) азот-кислородного фрагмента таким образом, что выделяемая энергия идет на построение новых устойчивых химических связей в молекулах», – поясняет один из авторов исследования Алексей Сухоруков, кандидат химических наук, старший научный сотрудник ИОХ РАН.
Углеводороды вступают в малое число реакций, то есть химически они относительно инертны. В углеводородной цепочке сложно заменить один из углеродов на другой атом (например, на кислород или азот) или «собрать» несколько маленьких молекул в сложную структуру. Если же «активировать» молекулы нитрогруппой, получив нитронат, эти задачи можно выполнить с легкостью.
Большинство нитронатов нестабильно только при повышенной температуре, поэтому работа с ними при комнатных температурах достаточно безопасна. Методы, которые применялись в исследовании, включают в себя использование в реакциях кислот Льюиса и соединений переходных металлов. Кислоты Льюиса широко распространены в качестве катализаторов – веществ, ускоряющих химические реакции во много раз. В данном исследовании кислоты Льюиса использовались для активации соединений при температуре не выше комнатной. Катализаторы и условия эксперимента варьировали в зависимости от конкретной реакции и целевого продукта.
Важно, что благодаря использованию нитронатов как ключевых полупродуктов можно получать только один оптический изомер (или стереоизомер) синтезируемого соединения. Многие сложные органические молекулы имеют стереоизомеры – молекулы, одинаковые по химическому составу и строению, но отличающиеся друг от друга расположением групп атомов. Если в молекуле есть один атом углерода, с которым связано четыре разных заместителя, такая молекула может иметь два оптических изомера – две формы, которые являются зеркальным отражением друг друга, как левая и правая перчатки.
Обычно по физическим и химическим свойствам оптические изомеры практически не отличаются, но биологическая активность очень сильно зависит от того, какой изомер попал в организм. Например, мы способны на вкус отличить сладкий заменитель сахара аспартам от его горького стереоизомера, хотя отличаются они только тем, в какую сторону направлены части молекулы. Клетки воспринимают все попадающие в организм вещества с помощью рецепторов. Это большие, как правило, белковые молекулы, которые находятся на внешней части мембраны клетки. Чтобы клетка отреагировала на присутствие какого-либо вещества, оно должно соединиться с белками-рецепторами, которые, в свою очередь, тоже являются асимметрическими молекулами. «Неправильный» оптический изомер не подходит к белку-рецептору по той же самой причине, по которой левая перчатка не подходит на правую руку. Это очень важно при производстве лекарств.
При обычном химическом синтезе чаще всего получаются обе формы в равных количествах. Чтобы получить только один оптический изомер, необходимо использовать методы асимметрического катализа. И именно здесь находят применение азот-кислородные системы. Реакции с нитронатами с использованием определенных катализаторов позволяют получать биологически активные соединения стереонаправленно, то есть в виде одного необходимого организму оптического изомера.
Использование нитронатов уже позволило получить новые азотсодержащие биологические вещества, а также сделать более эффективным процесс создания уже известных соединений. Например, ученые синтезировали новые ингибиторы фосфодиэстеразы-4. Эти вещества являются перспективным лекарственным средством при хронической обструктивной болезни легких – ограничении воздушного потока в дыхательных путях из-за воспаления легочной ткани. Применение нитронатов позволяет уменьшить число стадий в производстве фармсубстанций, таких как баклофен и фенибут, которые уже используются в качестве лекарственных средств. Также идет поиск более эффективных заменителей уже известных биологически активных веществ.
Группа ученых из ИОХ РАН работает над несколькими задачами. Во-первых, это расширение круга превращений и палитры получаемых продуктов. Те реакции, которые уже открыты, ученые пытаются применить для синтеза уже имеющихся практически значимых соединений и их аналогов. Во-вторых, исследуются фундаментальные особенности поведения нитронатов, благодаря которым можно создавать новые методы органического синтеза.
«Мы надеемся, что в будущем методология, которую мы разрабатываем, займет достойное место в прикладном органическом синтезе», – заключает Алексей Сухоруков.
Органический синтез на основе нитронатов. Источник: Алексей Сухоруков.
Алексей Сухоруков. Фото из личного архива